胸の痛みの原因は…？

何か症状があって患者さんが乳腺外来を受診する際に、一番多く訴えるのは「乳房痛」です。

そのほとんどは痛みの状態と経過を聞くと原因の推測が可能です。

①生理前に特に痛みが増す、両側（特に外上部）の張ったような痛み
→乳腺症であることがほとんど
②授乳期に起きる熱感（・発赤）を伴う局所痛、時に痛みが強くて触れることもできない
→乳腺炎
③大きく息を吸ったり、腕を上げたり、物を持ち上げたりすると痛みが出る
→筋肉痛（大胸筋、前鋸筋、肋間筋など）や肋間神経痛、打撲、肋骨の骨折などによる筋・骨・神経症状

乳がんで乳房痛のみで診断されるケースはまれです。だいたいは痛みがあって触ってみたらしこりがあった、という場合がほとんどです。これは痛み自体は乳腺症によるもので偶然しこりを発見しただけなのです。また、たまたま乳房痛で検査をしたら、まったく痛みと関係しない小さながんが見つかることはあります。

さて、③の場合、明らかに打撲や激しい運動、重いものを持った、などの既往があれば、より説得力がありますが、はっきりしない場合もあります。で、この時期たまにいらっしゃるのが、「雪かきのやりすぎによる胸の痛み」の患者さんです。重い雪をスコップなどで何度も投げると大胸筋に痛みが残っても不思議はありません。

今年は特に私が住んでいる地域は雪が多く、今日積雪1mを超えてしまいました。これから雪かきによる胸の痛みで受診される患者さんが多そうです。

写真はここ数日の間に降った大量の自宅前の雪を積み上げた雪山です。昨日、ついに私の背丈くらいになってしまいました。今朝排雪していったのでようやくすっきりです！

ホルモン療法の副作用６ 更年期障害１

更年期障害というのは、卵巣機能の低下によるエストロゲン（特にエストラジオール）の欠乏に基づくホルモンバランスの崩れによって起こる症候群です。通常、50才前後で迎える閉経期にみられますが、その症状の強さには個人差があり、まったく気にならない人から日常生活に支障をきたす人まで様々です。

主な症状は、
動悸（頻脈）、血圧の変動（立ちくらみ）、腹痛、ホットフラッシュ（ほてり・のぼせ）、多汗、頭痛、めまい、耳鳴り、肩こり、不眠、疲労感、口の渇き、のどのつかえ、息切れ、下痢、便秘、腰痛、しびれ、知覚過敏、関節痛、筋肉痛、性交痛、生理不順や精神症状（情緒不安定、不安感やイライラ、抑うつ気分）など
ですが、症状の強弱には精神的要素が大きくかかわってくると言われています。

さて、本題ですが、ホルモン療法（タモキシフェン、トレミフェンなどの抗エストロゲン剤やフェマーラ、アリミデックスなどのアロマターゼ阻害剤）の副作用として、この更年期障害が現れることがあります。

その発症機序は、次の通りです。
アロマターゼ阻害剤は閉経後の患者さんに投与する薬です。閉経後では脂肪組織などでアロマターゼの働きによってわずかにエストロゲンが作られています。アロマターゼ阻害剤はこの酵素を阻害しますので、エストロゲンがさらに減少し、「第２の更年期」をきたすために生じるものと推測されます。
一方、抗エストロゲン剤はエストロゲンを減少させるわけではなく、エストロゲンが、正常組織（細胞）や乳がん細胞に結合するのを妨げる薬剤です。このようにエストロゲンの作用を減弱させることによって腫瘍の増殖を抑えるのですが、正常組織にもエストロゲン欠乏症状を生じてしまうのです。ただ、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤はSERMと言われるタイプですので、一部の組織（骨、子宮など）にはエストロゲンと同じ作用を呈します。

いろいろな患者さんのブログやSNSのコミュニティへの書き込みを見ていると、けっこう副作用で継続できなかった、という経験談が載っており、そこにさらに書き込まれるコメントも同様の経験談だったり、というケースをよく見かけます。これから治療を受ける患者さんが読むと、ホルモン療法はとても副作用が強く、怖い治療だという印象を受けてしまうような内容です。

これはネット上の情報を見る上で気をつけなければならない点の一つだと思いますが、この手の情報に書き込まれるのは実際に副作用が出てしまった患者さんによる経験談がほとんどです。なんともなかった患者さんや副作用が許容範囲内だった患者さんは書き込まないことがほとんどです。ですから、情報に大きなバイアスがかかっているのですが、見た人はそれに気づきません。結局、自分にも副作用が起きるんじゃないか？とか、どうしてこんな危険な薬を飲まなければならないんだろう？などと思いながら治療を受けることになります。その結果、上にも書いたように更年期症状などは特に心理的な影響を受けやすいため、起こらないかもしれない副作用を引き起こしてしまう可能性が生じてしまうのです。

実際、副作用で継続を断念するケースはあります。でも私自身の経験では、「たまに」なのです。

ほとんどの患者さんは、多少の副作用はあっても耐えられないほどではなく、きちんと５年間内服を継続できます。
ですから、

①この治療が再発予防（再発率、死亡率低下）に有効であることは科学的に証明されている。
②軽微な副作用は、時間とともに慣れて気にならなくなることも多い。
③命に関わるような副作用や後遺症が残るような副作用はまれである。

ということを正しく理解することが重要です。

乳腺領域の放射線治療の有害事象について

日本は世界で唯一の被爆国であるためか、放射線に対するアレルギーが強い国でした。実際、昔は放射線治療による有害事象が多くみられたため、敬遠する患者さんたちも多かったようです。

その後、CTの導入や治療機器の改良によって、以前に比べると格段に安全に治療できるようになり、また、放射線治療の効果が科学的に立証されてくるにしたがって、人々にも受け入れられるようになってきています（今でもがんの三大治療の一つとして悪者扱いする人もいますが…）。

このように進歩してきた放射線治療ですが、もちろん弊害がまったくないわけではありません。東京の研修先の病院では、消化器内科で有名な先生がバリウム撮影のやりすぎで皮膚がんになったという話も聞いています。同じ部位に繰り返し多量に浴びれば原爆と同様に発癌の原因にもなります。ただ、通常の治療量では、発癌のリスクよりも治療効果のベネフィットの方が上回ると考えて良いと思います。

乳がんに関連する放射線治療の主な有害事象は以下の通りです。

①皮膚炎…ほとんどの部位の照射で起きます。その程度はかける放射線量によります。特に術後の乳房に照射する場合は、手術による影響が残った皮膚に放射線の影響が加わりますのでけっこう強い皮膚炎が出る場合があります。
軽い場合は、照射範囲に一致した発赤程度ですみますが、時にひどい日焼けのように皮がむけてただれてしまうこともあります。黒っぽく浮き上がったような皮膚がしばらく残ることがありますが、数ヶ月かかったあとで取れてきれいになります。皮膚炎に対しては、アズノール軟膏やステロイド軟膏を塗布します。

②間質性肺炎（放射線肺臓炎）…乳房照射や所属リンパ節（腋窩、鎖骨上、胸骨傍）、縦隔の再発巣に対する照射の際には、肺に放射線がかかります。現在では施行前にCTを撮ってできるだけ肺にかからないように治療計画をたてますので、以前に比べるとかかる範囲は狭くなりましたが、やはり軽い間質性の変化はよく見られます。ほとんどは無症状で、術後の胸部CTで偶然発見される程度ですみますが、まれに咳や呼吸困難などの症状を呈することがあります。ただ、私の経験上では乳房温存術後の乳房照射ではこのような症状を呈した患者さんはほとんど記憶がありません。

③肋軟骨壊死・骨折…肺と同様に乳房やリンパ節の照射の際には肋骨や肋軟骨にも放射線がかかります。軟骨は血流が悪いため、放射線の影響を受けると壊死（組織の細胞が死んでしまうこと）に陥りやすく、骨折も起こしやすくなります。しかし、これも乳房照射では今まで１例も経験はありません。以前、大胸筋も切除していた時代に乳房全摘後の胸壁照射を行なったあとには時々みられていたようです。壊死が生じた場合には骨髄炎を併発することがありますので切除が必要になります。

④心不全（心膜炎、心筋障害）…通常の乳房照射で心臓に影響が出ることはきわめてまれです。症状を呈することはほとんど経験しませんが、可能性は0%ではありません。もともと心臓が悪い方や心筋毒性のある抗がん剤使用後の患者さんに対しては配慮がいります。縦隔に照射する場合には心臓にもかかりますので心不全の発症には注意が必要です。治療は通常の心不全と同様です。

⑤食道炎…乳房照射では起きませんが、頸部（鎖骨上リンパ節再発や頸椎転移）、縦隔や胸椎に照射した場合に起きます。けっこう長期間続く食べ物のつまり感や焼けるような痛みを伴います。治療は粘膜保護剤の内服を行ないます。

⑥リンパ浮腫の悪化…特にリンパ節郭清をした患側の腋窩や鎖骨上に照射する場合には、細々としたリンパ管を介してようやく流れていたリンパ流が、放射線による組織の線維化によってさらに流れが悪くなってしまうためにリンパ浮腫が悪化しやすくなります。治療は、以前書きましたのでご参照下さい（http://hidechin-breastlifecare.blogspot.com/2009/09/blog-post_3370.html）。

⑦放射線酔い…本当に放射線治療のせいなのかは判断が難しい場合がありますが、放射線治療中にからだのだるさを訴える患者さんがいます。特に広範囲にかけた場合には起こりうるそうですが、乳房照射くらいではほとんど起きないはずです。治療は特にありません。

⑧骨髄抑制…乳房温存術後の乳房照射くらいではほとんど起きません。脊椎や胸骨、骨盤などの骨転移巣に広範囲に照射を行なった場合や抗がん剤投与後に、骨にかかるような照射（鎖骨上・胸骨傍・縦隔リンパ節、胸壁再発など）を行なった場合には白血球の低下や貧血が長引くことがあります。治療は抗がん剤の場合と同様ですが、貧血に対しては輸血を要することがあります。

2011年 仕事始め！

正月休み明けの今日は、いきなり大雪との格闘から始まりました。なぜか札幌市内で私の自宅近辺だけ３倍くらい雪が積もっていて昨日から４回も除雪して関連病院に出勤しました。

おかげですっかり腰痛をぶり返して老人のように腰を曲げながら外来診察をしていました（汗）
今日は幸い予約が18人と少なく（＋飛び込みで２人）、なんとか無事に外来を終えることができました（笑）

今日、H先生から相談を受けた症例…トリプルネガティブのⅣ期の乳がんで、FEC→ドセタキセルで経過をみていましたが、悪化傾向とのこと。次に何をしたらいいか、ということでした。

候補は、
①パクリタキセル
②ナベルビン
③ジェムザール
④メソトレキセートを含むレジメン（CMFかMM療法）
⑤XC療法（ゼローダ＋エンドキサン）
でしょうか。

本来は、プラチナ製剤（シスプラチン、カルボプラチン）とジェムザールの併用をしたいところですが、プラチナ製剤はまだ乳がんには保険適応外です。また期待されているPARP1阻害剤も未承認です。

この候補の中ではナベルビン単剤では弱いような気がします（私の今までの経験では奏効期間が短い印象があります）。パクリタキセルはドセタキセルの直後には使いにくい（同じタキサン系のため）ですし、ジェムザールとの併用に取っておきたい気もします。XC療法は、内服なので効果が弱い印象がありますが、恩師のY先生の講演によると案外トリプルネガティブにも効くとのこと。迷いましたが、今回は、メソトレキセートとマイトマイシンの併用（MM療法）を行なうことにしました。以前、トリプルネガティブで、他の抗がん剤はまったく無効だったのにこの治療だけが非常に奏効した経験もありますし、ともにDNA合成阻害剤ですのでトリプルネガティブには有効な薬剤なのです。

さっそく治療を開始するようですが、新薬の承認まで落ち着いていてくれることを祈っています。

抗癌剤の副作用13 骨髄抑制〜発熱性好中球減少症

骨髄抑制については前回総論を書きましたが、その中でも一番先に抗がん剤の影響を受けやすいのは白血球、特に好中球です。好中球は細胞性免疫という、細菌を直接攻撃する免疫機能をもつ細胞です。ですから好中球が減少すると容易に細菌感染を引き起こし、発熱をきたします。こういう状態を発熱性好中球減少症（febrile neutropenia； FN）と言います。

①定義：
現在日本では主に「発熱性好中球減少症治療ガイドライン」（2004年）による定義、「好中球数が1000/μl未満で500/μl未満になる可能性がある状況下で，腋窩温で37.5℃以上もしくは口腔内温で38℃以上の発熱」を用いています。

②予防：
現在、好中球減少、またはそれに伴う発熱に対して、G-CSF（骨髄の好中球などの顆粒球の元になる細胞に作用して顆粒球を増員させる薬剤）と抗生物質の予防投与が実診療において行なわている場合があります。この適応についてはある程度の基準はありますが、実際は施設ごとに若干異なります。

抗生物質の予防投与は、全例に行なうことを推奨しているガイドラインはないと思います。ただ、高率にFNを引き起こすレジメンの場合や一度FNを起こした場合の次にクールで投与する施設はけっこうあるようです。問題点としては、広い範囲で強力に効く抗生物質をやみくもに投与すると耐性菌が増える可能性があることと、抗生物質を投与していて発熱した場合には、血液培養などで原因菌が特定しにくい場合があることです。

一方、G-CSFは抗生物質と違って、耐性菌の問題はなく、根本的な治療になりますので合理的のように思えます。問題点は、非常に高価であること、日本の場合は自己注射ができませんので、毎日のように通院しなければならないことです。また、この薬剤による副作用もあります（発熱、骨痛、間質性肺炎など）。
ASCO2006において改訂されたG-CSFの投与基準の概要は以下の通りです。

・基本的には発熱を伴わない好中球減少症（AFN）に対してG-CSFを使用すべきではない
・発熱性好中球減少症のリスクが20%以上で、かつG-CSFを必要としないで同様の効果が期待できるレジメンがない場合やdose denseレジメンを行なう場合には、G-CSFの一次予防投与は許容される。
・ハイリスク患者（65才以上、PSが悪い、低栄養、活動性感染症を有する、広範囲の放射線治療の既往、化学放射線療法中、腫瘍による骨髄障害があるなど）にはFNのリスクが20%以下でもG-CSF投与が適切である場合がある。
・二次的予防投与については、1コース目に発熱性好中球減少が起こった場合で，2コース目の抗悪性腫瘍薬の減量が適切でないと判断される場合はG-CSFの使用が推奨される。

③治療：
スコアリングインデックス（MASCC Score）を用いてリスク分類を行ない、治療方針を決めます（Low Risk群：21点以上、High Risk群：20点以下）。治療の基本は適切で強力な抗生物質の投与です。リスクを評価して、原因菌の推定を行ない、初期治療を行ないます。3-5日後に再評価を行ない、原因菌の培養結果も合わせた上で、追加の治療を判断します。
一度発熱してしまった場合には、G-CSFは抗生物質の補助としてルーチンに使用すべきではないとされています。ただし、感染に対する合併症のリスクが高い場合（発熱が10日以上持続、好中球数100未満、65才以上、原疾患のコントロール不良、肺炎、低血圧、多臓器不全、深在性真菌症、発熱による入院など）、あるいは治療結果が不十分な徴候がある場合には投与を考慮すべきであると言われています。


私たちの病院では一昨年くらいから、比較的若い患者さんに対してはFECの量を増やしました（FEC75→FEC100）。それ以降、どうもFEC100施行後に発熱する患者さんが多いと感じていましたが、昨年末にまとめてみると、なんと67%の患者さんでFNをきたしていました。同時期にFEC75以下の量で行なった患者さんではFNの率は0%でしたので明らかに高率になっていました。興味深いのは、どちらの群も好中球がgrade4（500以下）になった割合は83%と同じだったことです。おそらく、好中球の最低値というより、grade4の期間が長かったことが発熱につながったようです。昨年までは予防的な抗生物質の投与もG-CSFの投与も行なってきませんでしたが、これだけ高率であればなんらかの対応を考えなければならないと感じています。　

抗癌剤の副作用12 骨髄抑制〜総論

抗がん剤の副作用の中で、もっとも頻繁に起こりうるものの一つが、骨髄抑制（白血球、血小板、赤血球の減少）です。

骨髄抑制はほとんどの抗がん剤で共通にみられ、時に命に関わるほど重篤な状況を引き起こす可能性があります。この中でも白血球は免疫に大きく関係しているため、抗がん剤を悪者にしている人たちは、
「抗がん剤は免疫力を落とすため、かえって有害である」
「免疫力が落ちるため、その後の生活に悪影響を及ぼし、死期を早める」
などと主張しています。しかし、抗がん剤は確かに免疫力を低下させるため一定のリスクはありますが、適切に使用すれば、ほとんどが安全に投与を終了でき、免疫力の低下も一時的なもので、その後の生活にずっと悪影響を与えるということはありません。いたずらに不安になるのではなく、正しい認識を持つことが大切です。

①機序：
がん細胞は、細胞の分裂（cell cycleと呼びます→http://ja.wikipedia.org/wiki/細胞周期）が速いのが特徴です。一方、正常の細胞のほとんどは分裂がゆっくりで、その大部分は間期にあります。ですから、細胞分裂を頻回に繰り返すがん細胞の合成期と分裂期を狙って作用する薬剤は、がん細胞のみに影響を及ぼしやすいと考えて、抗がん剤の開発が行なわれてきました。しかし、正常な細胞の中には細胞周期が速いものもあります。それが骨髄細胞や消化管粘膜細胞などなのです。ですから、合成期・分裂期に作用する薬剤であっても、これらの正常細胞にも影響を及ぼしてしまい、それが副作用として現れるのです。

②原因薬剤：
ほとんどの抗がん剤で起こりえます。

③症状：
白血球減少…白血球の中の好中球が500/μl以下になると非常に細菌感染を起こしやすくなります。細菌感染を起こすと容易に敗血症を引き起こしやすく、多臓器不全から死に至る場合もまれにあります。発熱しない限りは無症状ですので、白血球の減少を自覚症状で判断することはできません。発熱した場合は、早めの適切な対処が必要です（発熱性好中球減少症については後日また書きます）。　
赤血球減少…貧血症状（息切れ、疲労感、めまいなど）。　
血小板減少…出血しない限りは無症状。

④治療：
白血球（好中球）減少に対しては詳細は後述。赤血球減少に対しては程度が強い場合には輸血を考慮します。鉄剤は通常無効です。血小板減少に対しては、3万以下では血小板輸血を考慮します。

あけましておめでとうございます！

いつも私のブログを読んで下さっているみなさん、昨年は大変お世話になりました。ありがとうございました。

昨年は無理せず、月10回くらいのペースで書こうと思ったのですが、思いのほか書くことが多かったようです。これは昨今の乳がん治療の進歩が早く、インターネット経由のニュースが多かったのと、ピンクリボン関連の乳がん検診啓蒙のイベントが多かったことなどが原因だと思います。

今年も無理せず書いていこうと思います。もし、こんなテーマを書いて欲しいというご要望がありましたら、コメントでお寄せ下さい。すべてにはお応えできないかもしれませんが、参考にさせていただきたいと思います。

いま乳がんと闘病中の方も、ご家族として支えていらっしゃる方も、乳がんになるのではないかと心配されていらっしゃる方も、全ての方が幸せな１年を過ごされますようにお祈りいたします。今年もよろしくお願い申し上げます。