脳転移３ 治療の進歩

脳転移の治療は、主に手術や放射線治療などの局所治療が中心になります。以下に簡単に現在行なわれている標準的な治療を書いてみます。

＜手術療法＞

3cm以上の大きな単発転移の場合には、他の転移巣がコントロールできていれば手術で摘出する場合があります。ただし、手術単独での局所制御には限界があるため、その後に全脳照射を加える場合が多いと思います。また転移の部位によっては手術ができない場合もあります。

＜放射線治療＞

・全脳照射　：多発性の脳転移や手術などの治療に併用して行ないます。脳全体に放射線をかけますので転移数が多くても有効ですが、晩発性の脳機能障害（脳萎縮、認知障害など）を起こすリスクがあります。一般的には総線量30Gy（1回3Gy×10回）が標準とされていますが、後遺症のリスクを下げるために1回量を少なくして時間をかけて照射する方法も行なわれています（1回2Gy×20-25回）。　

・定位放射線照射（Stereotactic radiationtherapy: SRT）：専用の装置（直線加速器）を用いて、患者さんの頭部を固定しながら、腫瘍周囲のみにX線を集中させて数回に分けて照射する治療法。正常の脳組織にダメージをあまり与えずに腫瘍だけに高い治療効果を与えることができます。転移個数が3-4個以下で、最大径は3cmくらいまでが治療の適応です。

・定位放射線手術（Stereotactic radiosurgery: SRS）：代表的なものとしてガンマナイフについてご説明します。SRTと似ていますが、多数のコバルト線源から発生させるγ線を用いる方法です。照射は１回で終了します。こちらのほうがより周囲に対する影響が少なくてすむため（精度は誤差が0.2～0.5mmくらい）、SRTより多い個数に対して治療ができるメリットがあります。私の患者さんの中にも繰り返しガンマナイフを行なった方がいらっしゃいますが、保険点数は１回50万円と高額です。
写真は、ガンマナイフを行なう前と３ヶ月後の乳がん術後小脳転移の患者さんのMR像です。

＜薬物療法＞

脳転移には薬剤が効きにくいことは先日書きましたが、実際には効果を期待して投与することもあります。脳転移に対して特に有効という抗がん剤はありませんが、血液脳関門が破壊されている場合は通常の抗がん剤で効果が見られることも稀にあるようです。またヒスロンHなどのホルモン剤が著効した症例も報告されています。特殊な治療としては、癌性髄膜炎に対してメソトレキセートの髄腔内投与が有効な場合があります。また、分子標的薬としては、ラパチニブ（商品名　タイケルブ）は血液脳関門を通過するために有効と言われています。ただ、私はHER2陽性乳がんの脳転移に対してラパチニブを投与した経験はまだありません。


一般的に脳転移は予後が不良と言われています。しかし、今年の乳癌学会でN先生がまとめた内容からは、脳が初再発、ER陽性の場合は、放射線治療などで脳転移の局所治療を行ないつつ、他臓器転移を全身療法でコントロールすることにより、比較的長期の予後が期待できる可能性があることがわかりました。今回の当院での成績は、過去に報告されてきた成績よりも良好でしたので、治療の進歩が見られているということなのかもしれません。今後さらなる放射線・粒子線治療や薬物療法の進歩に期待したいところです。

脳転移２ 診断

脳転移が診断されるきっかけは、突然生じた自覚症状による場合と定期検査（画像、腫瘍マーカー）で偶然発見される場合とがあります。

＜脳転移の自覚症状＞

・転移部位による局所神経症状：けいれん、麻痺、めまい、失語症、複視（物が二重に見えること）など。
・脳圧亢進による症状：頭痛、嘔吐、意識障害、呼吸異常

＜脳転移の検査＞

・脳MR：ガドリニウムという造影剤を用いて行なう画像検査です。小さな転移まで描出可能で、多くは周囲に脳浮腫（腫れ）を伴っています（写真）。中心部が壊死すると膠芽腫という脳腫瘍と鑑別が難しい場合があります。
・脳CT：MRより少し診断精度は落ちますが、造影剤アレルギーやペースメーカー挿入者などMRが撮影できない患者さんに代用される場合があります。
・眼底検査：脳浮腫の程度を見るために行なう場合があります。
・髄液検査：癌性髄膜炎を併発している疑いがあるときに採取してがん細胞の有無や脊髄液の性状を調べます。
＊場所が場所ですので、針を刺して細胞や組織を調べることはしません。ただ、他の脳腫瘍と鑑別が難しい場合には開頭手術で診断のために組織を採取することがまれにあります。

私が経験した脳転移の患者さんの症状は、徐々に増悪した手の震え、歩行困難、めまい、複視、突然のけいれんなど様々でした。初期の症状はなかなかわかりにくい場合も多いのです。進行再発乳がんの治療中にこのような症状があらわれたら念のために脳MR検査を受けた方が良いと思います。

症状を伴った脳転移は局所治療を急ぐ必要があります。無症状の場合でも一般的には前回書いたように全身治療が効きにくい再発ですので、局所治療を考慮しなければなりません。治療については次回またご説明します。

脳転移１ 概論と今後の予測

乳がんの転移・再発部位で多いのは、肺、骨、肝臓、リンパ節で、脳転移の頻度は、それらよりも少なく、1.0-12.2%と言われています。脳転移が初再発である頻度は、1.4-2.8%とさらに低くなります。

乳がん再発の治療の基本は、Hortobagyiのアルゴリズムに従って行なわれることが多く、臓器別に治療が大きく異なるわけではありません。強いて言うなら、リンパ節には局所療法（手術や放射線治療）、骨転移にビスフォスフォネート製剤を加えることくらいです。そういう意味においては、脳転移だけは少し事情が異なります。脳転移の最大の特徴は、薬物療法が効きにくいことにあります。化学療法（抗がん剤）も分子標的薬（ハーセプチン）も内分泌療法（ホルモン剤）も非常に効きにくい原因は、血液脳関門（Blood-Brain Barrier: BBB）というシステムの存在にあります。BBBは、「有害な物質を重要臓器である脳に到達させない」ために人体にもともと備わっている防御機構です。ですから抗がん剤などの正常細胞に対する有害物質は脳に到達しにくいようになっているのです。ただ、分子標的薬の一つのラパチニブ（商品名　タイケルブ）は、分子量が小さいためにこのBBBを超えると言われています。また、乳がんの転移によってBBBが破壊されることもあると言われていますので、全例で薬剤が無効というわけではありません。

脳転移は、肺転移や骨転移のあとに生じることが多いと言われています。他の臓器転移がない状態からいきなり脳の転移は起きにくいと考えられているのです。しかし、今後は、脳に初発する再発が増える可能性があるのではないかと個人的には思っています。その理由をご説明します。

最近では強力な化学療法（FEC療法やタキサン系）を手術前後に用いることが多くなってきています。またハーセプチンの術前、術後投与も認められるようになりました。このことによって、脳以外の、本来なら再発するはずだった微小転移は治癒したために顕在化しない（つまり臨床的には再発しない）ということが起こりえます。結局薬剤の効きにくい脳転移だけが残って顕在化（臨床的な再発）するケースが増えるのではないかということです。

わかりにくいと思いますので具体的に例を挙げてみます。

しこりの大きさ3cm、リンパ節転移2個、画像的に他臓器転移なしの患者さん（T2N1M0 StageⅡB）がいたとします。この時点で画像には写らない肺転移と肝転移、肺転移から続発した脳転移が存在していたとすると、術後に投与した化学療法などで微小な肺転移、肝転移は消失する可能性があります。結局数年後に初発脳転移として発見されることになります。

実際、私の経験でもそうだったのではないかと思われる再発形式を取った患者さんがいらっしゃいます。その患者さんはトリプルネガティブ乳がんの術後にEC-Tという化学療法を行ないましたが、化学療法終了後間もなく単発の脳転移で再発しました。その後転移巣の手術や化学療法で経過を見ているうちに多発の肺転移が顕在化してきました。おそらく最初のEC-Tで肺転移がある程度抑えられていたために、脳転移が先に顕在化してきたのだと思います。

その初再発頻度の低さから、私は乳がんの術後患者さん全例に脳転移チェックのための画像検査を定期的にすることはしていません。主に肺、骨転移が診断された患者さんに検査を行なってきました。しかし、強力な術後補助療法の出現によって、脳転移が初再発となる頻度が増えてくるようであれば、再発リスクの高い患者さんに対しては脳MRを定期的に行なうことも考えなければならないと思っています。

骨転移２ 骨シンチは定期的に行なうべきか？

以前も書きましたが、乳がん術後の定期検査で行なうべきであるというエビデンスがあるのは、年に１回の対側のマンモグラフィと問診・視触診（術後３年までは3-6ヶ月に1回、その後２年間は6-12ヶ月ごと、以後は年１回）のみです。国内の多くの施設で行なわれている、胸腹部CTや腹部超音波検査、骨シンチ、PET検査、腫瘍マーカー測定などは、エビデンスがありません。1997年のASCOのサーベイランスガイドラインによると骨シンチや腹部超音波検査は、「推奨しない」と専門家の意見が一致したことになっており、その後も大きな改訂はないようです。

この件については、若干異論があるということを今までも書いてきました。私自身は、マンモグラフィ以外にも、乳房超音波検査、腹部超音波検査、胸部CT、腫瘍マーカーの測定を行なってきました。ホルモン剤などを投与している患者さんには、副作用チェックのために定期的な一般採血も行なっています。

ただ、骨シンチに関しては全ての患者さんには行なっていません。理由は後述しますが、骨シンチの利点と欠点をまず書いてみます。

利点：全身を一度に検査できるのでスクリーニング検査に向いている。
欠点：放射線検査なので被曝のリスクを伴う、高額である、溶骨性転移がほとんどを占める場合には写らないことがある、偽陽性が多い（骨折などの外傷後、変形性関節症など）、微小な病変の描出は困難、など。

それでなくても乳がん患者さんは、薬代や他の検査でお金がかかります。これらの欠点を上回るメリットがあればお勧めするのですが、無症状の患者さん全員に定期的に受けていただくのは、エビデンスがないことも考え合わせると気が引けます。ですから術後の定期検査としては行なっていないケースが多いのです。

「再発を早期発見することで治癒につなげたい」という命題は私がここまで書いてきたように私のライフワークであり、いつかそうなって欲しいと願っています。治療薬は次々と開発され、実際に長期に再発巣が消失して治癒したと思われる患者さんも経験します。ただ再発患者さん全体をみた時には、まだまだ現実的には簡単なことではありません。そして特に骨転移は無症状で発見しても完全治癒に導くのは至難の技なのです。骨が好きながん細胞は、骨全体に住み着きやすく、放射線をかけても他の場所にまた出てきやすく、放射線治療を繰り返すと骨髄機能が落ちて化学療法が困難になります。すぐに命に関わる再発ではありませんがやっかいな再発部位と言えます。

上に書いたような理由で定期的な骨シンチは行なわないことが多いのですが、腫瘍マーカーの上昇や痛みなどの症状が出ればもちろん検査を行ないます。ただ、骨転移のもう一つの問題点として、病的骨折を突然起こすことがあるということが挙げられます。私が今まで経験した骨転移患者さんの多くは最初に痛みや腫瘍マーカーの上昇があったり、他の臓器の再発検査中に骨転移と診断され、治療の経過中に骨折してしまったというケースが多い（ゾメタ登場以降は減った印象がありますが）のですが、まれに突然上腕骨や大腿骨、脊椎が病的骨折をきたして骨転移と初めて診断されてしまうこともあります。痛みや骨折、脊椎骨折による麻痺はQOLを低下させてしまいますので、非常にやっかいです。

もしも定期的に骨シンチをしていたら脊椎骨折を避けられて麻痺によるQOLの低下を防ぐことができたかもしれない、という非常に悔しい思いをした患者さんを最近経験しました。このような患者さんを診てしまうと、症例によってはやはり定期的な骨シンチは必要なのかもしれないと思ってしまいます。「統計学的には意味がない」「費用対効果を考えると無駄だ」と言われてしまうかもしれませんが、そう簡単には割り切れないものです…。

健康相談会＆「札幌乳癌カンファレンス」

昨日は、PM2:00から病院待合室で「乳がんの早期発見」をテーマにした講演会＆イベントが行なわれました。地域の患者さん、職員、入院患者さんやご家族も含めてロビーはいっぱいになり、大盛況でした（写真）。

最初にアロマについてのご紹介をOさんにしていただきました。身近な臭い（香り）がからだに及ぼす影響などの概論についてわかりやすくご説明していただきました。そのあとG先生の講演に移りました。日本における乳がんの状況や乳がんのリスク因子、がん細胞の成長の歴史、そしてマンモグラフィ検診や自己検診についてとてもわかりやすく解説していました。やはりこの手の講演はG先生が適任です（笑）

残念ながら私はG先生の講演の途中で退席させていただいて、PM3:30からの「札幌乳癌カンファレンス」（アストラゼネカ社主催）に参加するために東京ドームホテル札幌に移動しました。このカンファレンスは６月に旭川で開催した会に続く札幌版の第２弾です。

Session1は癌研有明病院病理部の秋山太先生のShort Lecture「外科医に知って欲しい乳腺病理」でした。いつもわかりやすく明快なお話をして下さる先生ですのでとても楽しみにしていましたが、期待通りのお話でした。秋山先生でも判断が非常に難しい症例があるというお話をお聞きして、乳腺病理診断の難しさと奥の深さが改めてよく理解できました。ざっくばらんな雰囲気の会でしたのでフロアからの質問も多く、もっと時間が欲しいような感じでした。

Session2は市内３施設からの診断困難例の症例検討でした。症例１は針生検ではわからなかった珍しい分泌癌の症例、症例２は乳管内乳頭腫に非浸潤がんを合併していて、乳頭腫にもがんを思わせるような組織がみられた症例、症例３は乳管内乳頭腫が多発していて、一部におとなしいタイプの非浸潤がんと悪性度の高い浸潤がんが混在していて、リンパ節に乳管内乳頭腫のような転移巣がみられた非常に珍しい症例でした。いずれも興味深い症例で大変勉強になりました。

終了後は懇親会があり、秋山先生を囲んで楽しい時間を過ごさせていただきました。一緒に参加したN先生も乳腺病理に非常に興味を持ったようです。来年から出向研修（専門研修）に出る予定ですので、是非秋山先生に教えていただく機会を作ってあげたいと思っています。

乳癌学会の演題締め切りが近づいています（12/13）。もうテーマも決めて病理のK先生に免疫染色の追加はお願いしましたのでもう今できることはなくなってしまいました。外来看護師の演題の手伝いをしながら、そろそろ患者会の学習会の準備をしなきゃなりません。補完代替療法がテーマなので、調べることが多くてなかなか大変です。内容的にはちょっと気が重いです…。

「乳がんの早期発見」をテーマに健康相談会開催！

明日（11/5）、14:00から病院の外来ホールで、地域住民対象の健康相談会が開催されます。テーマは「乳がんの早期発見」です。

前回（2009年12月）は私が講演を行ない、触診用モデルを用いて自己検診の方法を実演したり、ゴスペルのコンサートを行なったりしました。なかなか盛況でしたが、今回はさらに多くの人に集まってもらえるようにG先生が中心になって、前回よりも多くのスタッフが時間をかけて構想を練ってきました。

今回のイベントのプログラムの内容は以下の通りです。

①ミニサロン　アロマを楽しむ（講師　Oさん）
②乳がんの早期発見についての講演（講師　G先生）
③みんなDE体験コーナー
・「マンモグラフィって痛いの？」（放射線技師）…模型を用いた撮影見学！
・「超音波（エコー）ってどんなことをするの？」（超音波技師）…実際にプローブを当てて体験！
・「乳がんって触ったらわかるの？」（乳腺外科医、看護師）…触診用モデルでしこりを実際に触診してもらいます！
・アロマを楽しむ癒しのコーナー（Oさん）…人数限定のアロマ体験！

このイベント告知のために、初めて病院周囲の地域に新聞折り込みチラシを入れてみました。私は残念ながらどうしても外せない症例検討会＆講演会に参加するため途中で退席しますが、折り込みチラシ効果で大盛況になることを祈っています！

局所進行乳がん…相変わらず多いです…

７月にも少し触れましたが（http://hidechin-breastlifecare.blogspot.com/2011/07/blog-post_16.html）、最近、残念なことにかなり進行した状態で受診される患者さんが増えています。

一般的に「局所進行乳がん」というのは、StageⅢA-ⅢCの状態を意味します。つまり遠隔転移は明らかではありませんが、腫瘍が5cmを超えていてリンパ節転移を伴っていたり、皮膚や胸壁に浸潤していたり、リンパ節転移が高度な場合の患者さんですので、外科的治療のみで治癒させるのはなかなか困難です。手術と化学内分泌療法、そして放射線治療を含めた集学的治療が必要になります。

特に最近ではいきなり手術をするのではなく、術前化学療法（時に内分泌療法）を行なうことが推奨されています。診療ガイドラインでも「局所進行乳がんに対しては、薬物療法（化学療法）を施行したのち、外科療法、放射線療法といった集学的治療の施行が勧められる」が推奨グレードB（科学的根拠があり、実践するよう推奨する）となっています。

ここ数ヶ月ほどの間に経験した患者さんの中では、自覚症状が出てから１ヶ月くらいで急速に大きくなった１例を除いて、ほとんどが自覚症状が出てからかなり長い間経過をみています。手術や化学療法が嫌だった（怖かった）から何もせずに経過をみていた方が大部分で、あとは補完代替療法をしていて増大した方が１人、乳腺炎だと思って経過をみてしまった方が１人いらっしゃいました。自覚症状が出た時点で受診していたらこんなに大変な治療を受けなくても良かったのに…と思うことが多いです。

とは言っても今から後悔してもしかたありませんので、なんとか治療を前向きに受けていただけるように、十分に時間をかけてお話をお聞きするようにしています。もともと受診したくない、または受診できないような理由があったわけですから、病院での治療に対して大きな不安や恐れ、不信、抵抗があるはずです。まずはなぜ受診が遅れてしまったのかを傾聴することから診察を始める必要があります。そして一方的にエビデンスを押し付けて今までの経過を責めたり批判したりはしないように心がけています。最初のコミュニケーションがうまくいかないとこのような患者さんたちは心を開いてくれなくなるからです。

幸い、うちの乳腺センターのG先生もN先生も、患者さんとの話し合いに時間をかけることを嫌がりません。私もできるだけ時間をかけるようにしていますが、彼らは私以上に時間をかけて診療しています。外来が延びてしまうと看護師さんたちには残業を強いることになってしまいますが、彼女たちも嫌な顔一つせずに最後まで対応してくれていますので非常に助かっています。

病院が嫌で我慢しても、痛みや出血、悪臭などで結局ほとんどの患者さんはいつか受診することになってしまいます。受診を嫌がった理由をきちんと把握することは、乳がん検診受診率の向上にもつながるのではないかと思います。近いうちに過去の局所進行乳がんの患者さんの受診が遅れた背景に関する情報を集めて学会で報告したいと考えています。