米国における乳房温存術後の再切除率

JAMAの2012.2.1号に米国における乳房温存術後の局所再発に関する報告が掲載されました（http://jama.ama-assn.org/content/307/5/467.short）。

概要は以下の通りです。

報告者：米国・ミシガン州立大学のLaurence E. McCahill氏ら
対象：2003～2008年に、米国4ヵ所の医療機関で浸潤性乳がんで部分切除術を受けた2,206人
方法：対象者における再切除率とリスク因子について観察研究を行なった
結果：局所再発に対する再切除→全体の22.9％（509人）…再切除1回　454人（89.2%）、2回　48人（9.4%）、3回　7人（1.4%）
　　　初回手術時の切除断端と再切除率→(+)…85.9%、1.0mm未満…47.9%、1.0-1.9mm…20.2% 、2.0-2.9mm…6.3%
　　　術者・医療機関と切除断端陰性における再切除率のばらつき→術者別…0-70%（執刀外科医の手術件数と再切除率との関連性はなし）、医療機関別…1.7-20.9％

以前も同様の報告を見たことがありますが、やはり米国の局所再発率は高率です。
米国の切除断端陰性の判断は日本とは異なります（日本では通常断端から5mmの間にがん細胞がなければ断端陰性と判定しますが、米国ではがん細胞が露出していなければ陰性と判断するようです）。切除の方法も乳房の大きな欧米人と日本人とでは若干異なります。つまり乳房温存術の際にがんから十分距離を置いた切除方法を取らないためにがんが遺残している確率が非常に高いということになります。放射線治療をすれば問題ないという安易な考え方の結果がこの高い再切除率の数字にあらわれているのだと私は思います。

日本においても美容を重視するあまり最近では米国にならった考え方（ぎりぎりで切除しても放射線治療しちゃえば大丈夫！というような…）で乳房温存術を行なっている医師が多くなってきている可能性があります。従来適応外であった症例に対して温存を勧めたり、術前化学療法後に遺残がん細胞に対する十分な配慮もなく温存術を行なう場合もあるようです。

米国のこのような結果を私たちは教訓にしなければなりません。実際最近の米国ではあまりに局所再発が多いために乳房切除術を選択するケースが増えていると以前耳にしたことがあります。乳房温存術が乳房切除術と生存率が同じなのは、きちんと適応を守った場合なのだということをきちんと理解しなければなりません。つまり局所再発する症例が乳房温存術群に多く含まれる場合には２つの術式の間に生存率の差が出る可能性は十分にあるのです（局所再発した症例としなかった症例との間には生存率に差があると報告されています）。やみくもに乳房温存術をすれば良いというわけではありませんし、放射線治療をすれば全ての局所再発を防げるわけでもありません。がんに対する慎重な考え方とがん治療における謙虚な気持ちを忘れるといつか痛いしっぺ返しをくらってしまうことになるのではないかと最近の日本の乳がん治療の姿勢を見て心配しています。

日曜特診と昨夜のワインと乳房再建

今日は関連病院の日曜特診（休日に行なう健診）がありました。心配していた天気もまずまずで良かったです。

残念ながら数人キャンセルが入って受診者数は予定よりも少なく、とても楽な検診でした。しかも全員が繰り返し受診者でしたので特に気になる方もいませんでした。私たちの病院の乳がん検診は同時併用形式を採用していますので同じ施設内で視触診とマンモグラフィを撮影します。ただマンモグラフィの読影は視触診の時には行なわず、後日２人の医師によるダブルチェックを行なっています。しかしあまりに暇なので撮影されたマンモグラフィは全部その場で読影してきました。いつも火曜日、金曜日の外来の日の朝早くに読んでいるので明後日は時間的に余裕ができて良かったです（笑）

実は昨日、D病院の形成外科のE先生と共通の友人M君の３人で雪まつりで賑わうすすきのにワインを飲みに行ってきました。今日は朝早くから検診なので深酒しないように気をつけながら、それでも美味しいワインを３本空けてきました。最初に行った店は、南３西３の都ビル5Fにある「vineria OZAWA（ヴィネリア・オザワ　http://vineriaozawa.jp/）」というお店でした。ここは私は初めてでしたが、なかなか静かで落ち着いた雰囲気のお店でした。イタリア料理とイタリアワインが中心で価格も比較的お手頃なのがうれしかったです。ここで飲んだ２本目のワイン（"TOLOS" MONTEPULCIANO d'Abruzzo 2006　写真）は今まで飲んだ中で一番濃厚でパワフルな味わいでびっくりしました。

２軒目は前にE先生に連れて行ってもらったことがある南5西2 TONFU 0520ビル 9F 10Fにある「Premier Cru（プルミエ・クリュ　http://www.premier-cru.jp/index.html）」に行きました。ここは眺めの良い個室があり、男３人で来るにはちょっともったいない感じのお店で雰囲気は最高です。E先生は４日連続で来ているそうで、最近お気に入りのスペインのワイン（EL LINZE "TINTO VELASO SYRAH" 2008　写真）を飲んでみましたがとても果実味の強い、どう表現して良いかわからない美味しいワインでした。値段もお手頃でした。

E先生と飲みながら乳房再建のお話や形成外科医の世界の様々な裏話を聞くことができました（ちょっとここではご紹介できないのが残念なのですが…汗）。E先生は話題が豊富なので、一緒にいるととても楽しい時間を過ごすことができます（笑）

そう言えば今日の検診受診者の中にE先生に乳房再建をしていただいている患者さんのお母さんがいらっしゃいました。その方からは娘さんの治療に対する私へのお礼とE先生をご紹介したことへのお礼を言っていただきました。この患者さんはこれから最後の仕上げ（乳頭乳輪の作成と形の微調整）をする予定ですが、とてもきれいな仕上がりになりそうで患者さんも私も楽しみにしています！

新しい再発リスク判定法 「細胞周期プロファイリング(C2P)法」〜”C2Pブレスト”

現在、早期乳癌の再発予測因子（抗がん剤の上乗せ効果判定を含む）としてホルモンレセプター、HER2、Ki-67や核異型度などが用いられていますが、最近新しい再発予測因子検査法がシスメックス社によって開発され、検査受託サービスが開始されました（http://www.sysmex.co.jp/news/press/2012/120130.html）。

この検査法は、細胞周期プロファイリング（C2P）法と言います。この検査では、がん細胞が分化・増殖する周期に関連する２種類のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）のCDK1、CDK2の発現量と活性を測定します。そして発現量に対する活性の程度（比活性）を算出し、この数値をもとにスコア化し再発リスクを判定します。詳細は同社のHP（http://lifescience.sysmex.co.jp/ls/products/c2p/index.html）をご参照下さい。

サービスはすでに１月末から開始されていて、医療機関から提供を受けた患者さんの検体（乳がん組織）を、シスメックスの神戸にある研究施設で検査します。検体受領から２～３週間で再発リスクを「H（高）」「I（中間　Mと書いてある情報もあります）」「L（低）」「判定結果得られず」のいずれかに判定し医療機関に報告します。「Ｌ」判定の５年生存率は97％、「I（Ｍ）」は84％、「Ｈ」は74％というデータが得られているそうです。価格は１検査あたり２０万円とのことです。

この検査法に関しては、大学病院などとの共同研究によって性能評価を行ったとのことです。参考文献は上記のHPに出ています。この結果がどのように術後治療方針（抗がん剤併用の上乗せ効果判定など）や、抗がん剤の種類を決定する個別化医療に役立てられるのかはまだ不明な部分もあります。今後の研究報告を待ちたいと思います。

抗癌剤の副作用18 間質性肺炎

化学療法に伴う注意すべき重篤な副作用の一つに間質性肺炎があります。普通の細菌性などの肺炎は気管支から肺胞内に発生する（肺胞性肺炎…気管支肺炎、大葉性肺炎）のに対して、間質性肺炎というのは気管支や肺胞の外側の支持組織（間質）に発生する炎症です。


原因：抗がん剤や分子標的薬、漢方薬などの薬剤、放射線、ウイルス（サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルスなど）、膠原病など原因がはっきりしている場合と原因不明な場合（特発性）があります。

自覚症状：軽度の場合は無症状ですが、悪化すると進行性の咳（痰を伴わない乾いた咳）、息切れ、呼吸困難が出現します。間質性肺炎が慢性的に進行すると肺線維症という状態になり、肺が硬くなってガス交換の能力が低下します。治療が奏効しなければ呼吸不全から死に至ることもあります。

検査所見：聴診で特徴的なVelcroラ音という音が聴こえ、胸部CTでスリガラス状の陰影や蜂巣状の陰影を認めればほぼ診断可能です。血液検査では、CRP、KL-6、SP-A、SP-D、LDHが活動性の指標になります。

治療：薬剤性の場合は原因薬剤を中止します。重症例では大量のステロイドを用いたステロイドパルス療法を行ないます。低酸素血症に対しては酸素を投与します。


昨年後半からFEC→DTX（ドセタキセル）の治療中に間質性肺炎を併発する患者さんが立て続けに発生しています。１例はステロイドの使用を要しましたがあとの３人は軽かったので無治療で経過をみています。ステロイド使用例も改善がみられて幸い大事に至った患者さんはいませんが、間質性肺炎はイレッサで社会問題になったように時に致死的な副作用となりますので厳重な注意が必要です。

以前は乳がんの化学療法中に間質性肺炎を発症したのは数えるほどしかいませんでした。いずれも大事には至っていません。なぜ最近になって続いているのかは不明です。この２年くらいの間の変化と言えばFECの量が100mg/㎡で投与する患者さんが増えたこと、制吐剤の内容が少し変化したこと（グラニセトロンがジェネリックに変わった、イメンドとアロキシを投与するケースがある）くらいですが、これらの症例に共通している事象はありません。

この４例はいずれも術前化学療法の患者さんですので、もしかしたらこまめに効果判定のCTを撮っていたために偶然軽い間質性肺炎が見つかってしまったのかもしれません。術後補助療法として化学療法を行なう場合はあまり高頻度にCTは撮影しません（私は術後半年から１年後くらいに初回の胸部CTを撮ることが多いです）。今までも軽い間質性肺炎は発生していたけれどCTを撮影するまでの間に自然治癒したために気づかなかっただけなのでしょうか？引き続き他の化学療法中の患者さんたちにも注意を払って診ていきたいと思います。

胸水・腹水の治療とCART

乳がんの再発の一つに胸膜・腹膜への再発があります（がん性胸膜炎・腹膜炎と言うことが多いです）。頻度としては圧倒的に胸膜のほうが多いのですが、浸潤性小葉がんなどではたまに腹膜に再発することがあります。胸膜に再発すると胸水、腹膜に再発すると腹水がたまってきて症状を呈するようになります。

自覚症状としては、胸水がたまると呼吸苦や咳が出ますが少量では無症状のこともあります。腹水は多量になると腹部膨満感、食欲不振や食べ物の通過障害などが現れます。

治療は原疾患、つまりがんに対する治療（抗がん剤やホルモン剤など）が基本となります。胸水・腹水の量が少なくて治療に反応した場合は自然に減少することもあります。また利尿剤もよく使われます。

量が多い場合はドレーンという管を入れて排液を行ないます。胸水の場合は比較的早い段階で排液を行なうことが多いです。胸水の場合は一度抜くとしばらくたまって来ないこともありますし、癒着療法という治療が有効な場合もあります。しかし腹水の場合はなかなか簡単ではなく、抜いてもすぐにたまってしまうことが多い印象があります。

腹水の中には血液から漏出したタンパク質などの成分が豊富に含まれています。ドレーンを長期に留置したり繰り返し多量の排液を行なうと血液中のタンパク質が足りなくなって低タンパク血症になってしまい、そのことがさらに腹水を増加させる原因になってしまいます。ですから腹水の場合は簡単には穿刺排液はしません（検査目的で行なう場合はあります）。

しかし多量の腹水がたまった状態で過ごすのは患者さんにとっては苦痛なことです。一度抜いて楽になることがわかるとまた抜いて欲しいと思うのは当然の心理です。しかしそれを繰り返すと栄養分が失われて弱ってしまうのです。ここが今までの治療のジレンマでした。

最近、このジレンマを解決する手段が保険適応になって使えるようになりました。”CART（腹水濾過濃縮再静注法）"という方法です。これは排液した腹水を特殊なフィルター（腹水濾過器）を通すことによってがん細胞や細菌などを除去し、もう一つの装置（腹水濃縮器）で濃縮したあとで静脈から点滴で戻す方法です。これだと大切なタンパク質などの栄養分を回収することができます。先日入院患者さんに初めてこの装置を使ってみました。患者さんは大変楽になりましたし、今のところ体力や栄養状態の低下はないようです。とてもありがたい治療法です！

復活！

先週、某製薬会社から正式に社内勉強会の講演を頼まれました。４月に行なう予定です。内容は何でも良いとのことでしたので、再発治療、特に再発後長期生存症例を中心にまとめてお話ししてみようかと思っています。いまその下準備に取りかかっています。けっこうな数の症例を提示する予定ですのでその画像を集めたりするのが大変です（古い症例もありますので紙のカルテやフィルムを出さなければならなかったりするのです）。

けっこう前からこのお話は依頼されていたのですが、正直お受けすることにはあまり乗り気ではありませんでした。院内の製薬会社との関係を取り決めた規制に触れる可能性があることや準備がけっこう大変なことなどが理由です。しかし院長に相談したところ、きちんと書類を整備すれば問題ないと言われたことと、今回講演する内容をすっと積み残しになっていた再発治療研究会の内容とリンクさせれば効率的だと気づいたのでせっかくのありがたいお話なのでお受けすることにしたのです。


ようやくインフルエンザから回復して明日からは本格的に仕事に復帰します。解熱後48時間以上たったため、一応金曜から病院には行ったのですが、外来はすでに代わりの医師の手配は済んでいましたし、G先生からは念のため病棟には顔を出さない方が良いのでは？と言われたため医局でひっそりと仕事をしていました。土曜日は回診のみでしたのでやはり医局でのんびりしていました。明日からは通常勤務です！

ワクチン接種後の非典型的インフルエンザ

ついにやってしまいました…。十分に注意していたはずなのに昨日A型インフルエンザと診断され、いま自宅療養中です（泣）

今回の経過は非典型的でした。昨日診断されるまでに37℃以上の発熱はまったく認めず、関連病院の外来診察時に看護師さんに念のためにと勧められて検査したところ陽性と判明したのです。検査しなければインフルエンザだとはわからなかったかもしれません（検査指示を出してくれたN先生も絶対インフルエンザではないと結果が出るまで思っていたようです）。

インフルエンザワクチンを接種していた場合にはこのような経過をたどる場合もありますので参考までに書いておきます。

1/27　手術前から腰痛があったが持病の腰痛と判断。なんとなく倦怠感があるも発熱(-)。
1/28　朝から咳が出てきたため、札幌駅でマスクを購入。徐々に喉の痛がゆさ、倦怠感、関節痛、軽い悪寒が出現するも熱はなかった模様。だるかったが横浜でのBreast Cancer UP-TO-DATE Meetingに参加。
1/29　食欲なくホテルの朝食は食べずに帰路につく。機内で左耳の抜けが悪く耳痛出現。倦怠感強く、帰宅後に寝ようと思っていたが、あまりに雪が積もっていたたため１時間かけて除雪（泣）。やはり発熱は(-)。咳と頭痛が悪化。
1/30　倦怠感強く、咳は少し出ていたがやはり発熱はないのでマスク着用で通常通り勤務。夜から鼻水出現。
1/31　朝3時ころ左頬の強い痛みと鼻閉感で目覚める。アイスノンで冷却し鎮痛剤内服。ほとんど眠れないまま出勤。鼻水が悪化。体温は36.4℃だったが、他科のDrにもインフルエンザが出たからと検査を勧められ施行。インフルエンザA陽性！！にて外来を中断し隔離（泣）。タミフルを処方され帰宅。自宅でも隔離され布団にくるまっていたが悪寒がなかなかおさまらず。体温36.6℃。さらにもう１枚掛け布団と毛布をかけてようやく悪寒がおさまり少し寝たところ、ようやく37.7℃に上昇（布団蒸し状態の影響もある）。
2/1 　鼻水と左頬の痛みは軽減。発熱なし。頭痛が続くも昨日よりはかなり倦怠感が軽減して現在に至る。

普通インフルエンザの場合は、上気道症状（咳、鼻水、咽頭痛）が出てから間もなく高熱（多くは38℃台後半から39℃台）が出るものですが、私の場合はおそらく発症は1/27または1/28でしたのでほとんど熱が出ないままインフルエンザとわかった非典型的なケースです。やはりワクチンの影響でしょうか…。重篤にならなかったのは良かったですが、結果的にインフルエンザ感染状態で横浜往復、そして月曜、火曜（患者さん１人ですが）の勤務をしてしまうことになってしまいました。月曜日は化学療法室で患者さんの診察をしていますし、病棟回診もしました。マスクはずっとしていたはずですが移してしまっていないか心配です…。また横浜行きにご一緒した同期のK病院のH先生には間違いなく移してしまったのではないかと思います（申し訳ありません…）。

今日発熱しなければ、金曜から勤務復帰です。
ワクチン接種後はこのような経過をたどることがありますのでみなさんも怪しければ検査を受けるようにしましょう。